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納米顆粒“攻陷”血腦屏障開啟向大腦送藥新征程

2021-04-14 15:56:12 來源：科技日報

研究結果顯示，人血清白蛋白藥物遞送納米系統可顯著提高治療藥物的入腦效率和腦內滯留能力。阿爾茨海默病小鼠模型顯示，該納米藥物可改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙，減緩疾病的發病進程。

長期以來，當大腦因疾病需要進行藥物治療時，由于血腦屏障的存在，通過口服或靜脈注射的方式把藥物送達所需的腦組織是一項非常艱巨的任務。

4月10日，記者從天津大學獲悉，該校生命科學學院納米生物醫學研究所所長常津教授團隊另辟蹊徑，將納米顆粒藥物從鼻腔滴入，為藥物繞開血腦屏障進入大腦找到了一條“捷徑”。目前，該研究又有了新的進展。

血腦屏障是守護大腦的“銅墻鐵壁”

通常治療腦部疾病的藥物需要口服或靜脈注射，而血腦屏障是這些藥物進入大腦抵達病灶的必經之路。

在過去的幾十年里，科學家們已經確定了導致神經退行性疾病的生物途徑，并開發了針對這些途徑的分子制劑。然而，其臨床進展卻極其緩慢，部分原因就是由于藥物穿過血腦屏障時所面臨的挑戰。

血腦屏障到底是什么“銅墻鐵壁”，讓藥物分子如此難以逾越？

“通俗來講，血腦屏障就是大腦的‘大門’。”南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室研究員薛雪介紹，血腦屏障是人類重要的自我保護機制之一，它由腦毛細血管內皮細胞、神經膠質細胞和脈絡叢構成，僅允許特定類型的分子從血液進入大腦神經元和其他周圍細胞，可以阻止多種有害物質進入腦組織。大腦作為人體的“機密重地”，掌控著人體的多項重要功能，血腦屏障能夠阻擋血液中的有害物質，保護腦組織的安全。但這也意味著，它同時阻止了大多數小分子藥物、大分子肽、蛋白質以及基因藥物等進入大腦，嚴重限制了神經中樞系統疾病的治療。

納米顆粒“攻陷”血腦屏障送藥

如何跨越血腦屏障將藥物遞送到腦內作用于病灶，成為醫學界面臨的棘手難題。

今年年初，《科學》子刊《科學進展》發表了一篇研究論文，哈佛醫學院和麻省理工學院的科學家們利用納米顆粒突破血腦屏障，為解決藥物進入大腦的難題提供了一種富有潛力的新方法。

該研究團隊發現，創傷性腦損傷相關的繼發性損傷，可能導致阿爾茨海默病、帕金森病，以及其他神經退行性疾病。之前開發的在創傷性腦損傷后將治療藥物遞送進入大腦的方法，依賴于創傷后血腦屏障暫時被破壞的短時間窗口，在血腦屏障修復后，就缺乏有效的藥物遞送工具了。而科學家研發的這一納米顆粒遞送平臺，不僅可以用于遞送蛋白抑制劑，還可以用于遞送包括抗生素、抗腫瘤藥、神經肽等在內的多種藥物。該研究團隊表示，雖然這項成果是使用創傷性腦損傷模型來探索和開發的，但是基本上神經系統疾病都可以從這項工作中受益。

3月10日，在《科學》子刊《科學轉化醫學》上，來自美國西北大學的研究人員發文稱，他們開發了一種球形核酸藥物，這種藥物由核心的納米顆粒與靶向小分子干擾RNA（siRNA）結合而成，通過精確設計納米顆粒表面的活性劑以及受體，藥物能在靜脈注射全身給藥后穿越血腦屏障，促進腫瘤細胞的死亡。

“這些表面活性劑以及受體就像納米載體‘士兵’攻陷血腦屏障這座‘城墻’的‘兵器’，通過篩選合適的‘兵器’以及攜帶‘兵器的數量’，納米載體‘士兵’成功實現了最大程度的siRNA包載和血腦屏障的跨越效率，從而對受損大腦達到良好的治療效果。”薛雪介紹。

同樣是利用納米顆粒作為載體，薛雪團隊開發了一種半乳糖修飾的“三重相互作用”穩定的聚合siRNA納米藥物，利用禁食和補充葡萄糖控制血糖變化這種生物策略，觸發腦血管內皮細胞上的葡萄糖轉運蛋白1（Glut1）循環，Glut1特異性識別聚合siRNA納米藥物，通過轉運蛋白介導的胞吞作用，使聚合siRNA納米藥物從腦血管內皮細胞腔面遷移到基底面，增強siRNA在血腦屏障中的遞送。

“研究表明，聚合siRNA納米藥物具有良好的血液穩定性，可以通過血糖控制的Glut1介導的轉運有效地穿透血腦屏障。”薛雪介紹，為了迷惑血腦屏障的“守衛”，增加通過效率，研究團隊還增加了偽裝，把聚合siRNA納米藥物偽裝成紅細胞膜。

業內專家表示，目前使用納米顆粒作為載體向大腦遞送藥物的研究頗具前景，科學家們也對納米顆粒突破血腦屏障寄予了厚望。

距離臨床應用還有很長的路要走

不過目前大部分納米顆粒技術還停留在動物實驗階段，很多機制還不是特別清楚，其臨床應用的安全性也被科學家質疑。比如采用金等金屬作為納米顆粒載體，短期使用可能沒有問題。但是治療阿爾茨海默病、帕金森病等疾病，可能需要患者長期用藥，日積月累的金元素富集在大腦中，以何種途徑從人體中代謝出來是個問題。

近年來，天津大學常津教授團隊另辟蹊徑，利用由人體血清白蛋白做成的納米顆粒攜帶藥物，嘗試把藥物從鼻腔滴入，繞開血腦屏障“抄近路”進入大腦，為藥物治療大腦疾病找到了一條“捷徑”。

該團隊抓住目前公認的誘發阿爾茨海默病的可能因素，即金屬離子聚集觸發的Aβ淀粉樣沉積和乙酰膽堿失衡，提出需要一種既能抑制和減少金屬離子聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療方法實現該病的治療。

在現有藥物中，研究團隊選取了氯碘羥喹和多奈哌齊兩種藥物，把它們裝進由人血清白蛋白做成的納米顆粒。“我們研制的納米顆粒具有良好的生物安全性。”該研究團隊研究人員武曉麗介紹，為了跨越鼻腔黏膜這道天然屏障靶向治療病灶，研究人員還在納米顆粒上添置了兩種特別的“小裝備”：一種是可跨越鼻黏膜的跨膜肽（TAT），它可以提高納米顆粒跨過鼻黏膜的效率；另一種是靶向制劑神經節苷脂（GM1），它可以幫助已穿過鼻黏膜的藥物快速聚集到腦內病變部位。

研究結果顯示，該人血清白蛋白藥物遞送納米系統可顯著提高治療藥物的入腦效率和腦內滯留能力。阿爾茨海默病小鼠模型顯示，該納米藥物可改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙，減緩疾病的發病進程。

“未來可以把納米顆粒作為一個載體平臺，攜帶多種藥物。同時在納米顆粒上裝載各種靶向，使得給藥更加精準。”武曉麗介紹，其所在的研究團隊目前將納米技術與靶向控釋、光遺傳學、聲遺傳等技術相結合，合成了多種具有優異特性的納米材料，并自主研發了一系列多模態探針引導的可視化納米藥物，可應用于多種疾病的可視化治療。

雖然各項技術離真正應用于臨床還有很長的路要走，但可以說，納米顆粒已開啟向大腦遞藥的新征程。

標簽：納米顆粒血腦屏障送藥